El Museo de Santa Cruz toma su nombre del edificio que le sirve de sede, el antiguo Hospital de Santa Cruz, fundado por el Cardenal Pedro González de Mendoza (1428-1495) como hospital general y para acogimiento de niños expósitos. El edificio fue construido en las primeras décadas del siglo XVI, tras la muerte de su fundador, y constituye una de las obras arquitectónicas maestras del Renacimiento español. Tiene planta de cruz griega con dos pisos, un gran crucero central abierto a ambos pisos y un total de ocho crujías, más otra sala encima del zaguán, todas ellas cubiertas con techumbres de madera. Cuenta, además con dos patios claustrales dispuestos entre sus brazos.